A nova gripe , causada por uma variedade do vírus Influenza (H5N1)(H1N1, Tem como tratamento farmacológico O Tamiflu®, fosfato de (-)-oseltamivir (1), é produzido pela Roche e é o medicamento mais eficaz no tratamento da gripe. Seu mecanismo de ação envolve, fundamentalmente, a inibição da enzima neuroamidase dos vírus tipo A e tipo B.1
Atualmente, as rotas sintéticas aplicadas na produção do (-)-oseltamivir (8) partem do ácido (-)-chiquímico ou do ácido (-)-quínico (Figura 2) que possuem alto valor agregado. A síntese a partir desses produtos naturais, principalmente o (Anis Estrelado da China), envolve cerca de doze etapas reacionais com rendimento global atingindo no máximo 35%, dificultando sua produção em escala industrial de forma ágil e barata.3
Com isso, Ishikawa e colaboradores desenvolveram uma interessante rota sintética para o (-)-oseltamivir (8) em que nove etapas de reação foram condensadas em três conjuntos reações em vaso (“pote”) único, cada uma em três etapas (Esquema 1).4
Das três operações, a primeira pode ser considerada a mais importante, pois é nesse processo que se definem todos os centros quirais do (-)-oseltamivir (8). A reação de Michael estereosseletiva entre o aldeído 2 e o nitroalceno 3, catalisada pelo difenilprolinol 4, gera o nitroalcano 9.5 Em seguida, 9 reage com o vinilfosfonato 5 através de outra reação de Michael seguida de uma ciclização intramolecular do tipo Horner-Wardsworth-Emmons produzindo, assim, o cicloexeno 10. Nesta etapa, os intermediários 11 e 12 também foram obtidos. Porém, o tratamento dessa mistura com solução etanólica de Cs2CO3 desloca a reação no sentido da produção de 10, pois o intermediário 11 sofre uma reação de retroaldol seguida por reação de Horner-Wardsworth-Emmons e 12 sofre um processo de retro-Michael.
Por fim, o tratamento da mistura de diastereoisômeros (5R)-10/(5S)-10 com p-toluenotiol na presença de Cs2CO3 gera estereosseletivamente o aduto de Michael (5S)-6 em altos rendimentos pois o aduto (5R)-6 é facilmente isomerizado no meio.
As duas operações do tipo “dominó” seguintes envolvem transformações simples onde se destaca o rearranjo de Curtius ocorrido no tratamento da acilazida 7 com ácido acético e anidrido acético formando, então, a amida 13. A redução do grupo nitro de 13 com Zn/HCl, seguida de neutralização com NH3 leva ao (-)-oseltamivir (8) com rendimento global de 57%.
Neste artigo, destaca-se a síntese de (-)-oseltamivir (8) através de nove reações em três operações de reações em vaso reacional único onde foram utilizados reagentes baratos e de fácil acesso. Essa rota mostra-se como uma alternativa atraente para preparação do Tamiflu® em escala industrial.
Na figura abaixo demonstra de forma simplificada a produção do Tamiflu utilizando a planta e uma nova fonte para suprir a demanda do ácido chiquimico, apartir da bactéria E. coli modificada genéticamente.
Fonte: Rev. Virtual Quim., 2009, 1 (1), 87-90. Data de publicação na Web: 2 de Fevereiro de 2009, Disponivel em: http://www.uff.br/RVQ/index.php/rvq/article/viewArticle/20/71